Nat Commun：毒性的RNA短链可杀死脑细胞，有可能导致阿尔茨海默病产生

阿尔茨海默病会导致脑细胞大量丢失，预计到 2023 年，美国将有约 670 万阿尔茨海默病患者。但人们对导致神经元死亡的事件知之甚少。

在一项新的研究中，来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现，RNA 干扰可能在阿尔茨海默病中起着关键作用。他们首次发现了在阿尔茨海默病患者和老年人大脑中导致脑细胞死亡和DNA损伤的有毒RNA短链。他们报告说，保护性 RNA 短链（short RNA, sRNA）在衰老过程中会减少，这可能会导致阿尔茨海默病的发生。相关研究结果于2024年1月18日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Death Induced by Survival gene Elimination (DISE) correlates with neurotoxicity in Alzheimer’s disease and aging”。

这些作者还发现，记忆力超群的老年人---称为超级老者（SuperAger）---的脑细胞中保护性 sRNA的含量更高。超级老者是指年龄在80岁及以上的人，其记忆能力相当于年轻20至30岁的人。

论文通讯作者、西北大学费恩柏格医学院癌症代谢学教授Marcus Peter说，“从来没有人把 RNA 的活动与阿尔茨海默病联系起来。我们发现，在衰老的脑细胞中，毒性sRNA和保护性 sRNA 之间的平衡向毒性sRNA转移。”

这一发现可能与阿尔茨海默病无关。Peter说，“我们的数据提供了一个新的解释，即为什么几乎所有神经退行性疾病的患者都会有几十年的无症状生活，然后随着年龄的增长，细胞失去保护作用，疾病开始逐渐发作。”

治疗的新途径

这些研究结果还指出了治疗阿尔茨海默病和其他潜在神经退行性疾病的新方法。阿尔茨海默病的特征是β淀粉样蛋白斑块、tau神经纤维缠结、瘢痕和最终脑细胞死亡的逐渐发生。

Peter说，“对阿尔茨海默病药物研发的绝大部分投资都集中在两种机制上：减少大脑中的β淀粉样蛋白斑块载量以及防止tau磷酸化或缠结。然而，旨在减少β淀粉样蛋白斑块的治疗方法尚未产生耐受性良好的有效治疗方法。我们的数据支持这样一种观点，即稳定或增加大脑中保护性sRNA的数量可能是阻止或延缓阿尔茨海默病或神经变性的全新方法。”

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44465-8。

Peter说，这类药物是存在的，但需要在动物模型中进行测试并加以改进。Peter研究的下一步是在不同的动物和细胞模型中（以及在阿尔茨海默病患者的大脑中）确定毒性 sRNA 对在这种疾病中观察到的脑细胞死亡的确切作用，并筛选出更好的化合物，有选择性地提高保护性 sRNA 的水平或阻断毒性 sRNA 的作用。

什么是毒性和保护性sRNA？

我们所有的基因信息都以 DNA 的形式储存在每个细胞的细胞核中。要将这些基因信息转化为生命的基石，DNA 必须转化为 RNA，RNA 被细胞机器用来制造蛋白。大多数生物功能都离不开 RNA。

除了这些较长的编码 RNA 外，还有大量不编码蛋白的sRNA。它们在细胞中还有其他重要功能。其中一类 sRNA 通过一种叫做 RNA 干扰的过程抑制长编码 RNA，导致长编码 RNA 所编码的蛋白沉默。

Peter及其同事们如今发现了一些sRNA 中存在的非常短的序列，当这些序列存在时，可以通过阻断细胞生存所需的蛋白的产生来杀死细胞，从而导致细胞死亡。他们的数据表明，这些有毒的 sRNA 与神经元死亡有关，而神经元死亡是阿尔茨海默氏病发病的原因之一。

毒性 sRNA 通常会受到保护性 sRNA 的抑制。其中一种 sRNA 被称为 microRNA。虽然 microRNA 在细胞中发挥着多种重要的调节作用，但它们也是保护性 sRNA 的主要种类。它们相当于卫兵，能阻止有毒的 sRNA 进入细胞中执行 RNA 干扰的分子机器。但是，随着年龄的增长，“卫兵”的数量会减少，从而使有毒的 sRNA 损伤细胞。

这些作者分析了阿尔茨海默病小鼠模型的大脑、年轻小鼠和老年小鼠的大脑、来自正常人（包括年轻人和老年人）和阿尔茨海默病患者的诱导性多能干细胞衍生神经元、一组记忆能力相当于50至60岁的80岁以上老年人的大脑，以及用β淀粉样蛋白片段（阿尔茨海默病的诱发因素）处理过的多种人类脑源性神经元样细胞系。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bidur Paudel et al. Death Induced by Survival gene Elimination (DISE) correlates with neurotoxicity in Alzheimer’s disease and aging. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44465-8.

New study discovers short, toxic RNAs kill brain cells and may allow Alzheimer's to develop
https://medicalxpress.com/news/2024-01-short-toxic-rnas-brain-cells.html